Victime d’un accident de voiture, une mystérieuse femme, amnésique et blessée, erre sur la sinueuse route de Mulholland Drive. Elle se réfugie dans la première maison qu’elle trouve, l’appartement de la tante de Betty Elms, apprentie comédienne fraîchement débarquée de province et venue conquérir Hollywood. Intriguée par cette inconnue qui se fait appeler Rita, Betty, en tentant de l’aider à retrouver la mémoire, découvre dans son sac des liasses de dollars et une clef bleue. De plus en plus complices et devenues amantes, les deux jeunes femmes mènent l’enquête pour retrouver l’identité de Rita. Entre conscience et inconscience, jusqu’au moment où, la clef bleue ayant trouvé sa serrure, l’histoire se renverse.